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了解生物3D打印 从这篇小总述开端 发布时间:2021-07-21 16:56:29 来源:betvlctor

  3D打印技能(three-dimensional printing, 3DP),又叫增材制作、快速成型技能,自在成型技能等,是依据离散-堆积原理,在计算机辅佐下选用分层加工、叠加成型的技能,即经过逐层增加资料来构成3D实体。自1986年3D打印技能的概念初次由Charles W. Hull提出后,因高精度、个性化制作及杂乱形状构建上的共同明显优势,3D打印渗入了各行各业,并引领立异,引发了全球制作业的革新。生物3D打印是3D打印技能在生物医学范畴中的穿插运用,具有重要的研讨含义及运用远景。运用3D打印技能既可以制作规范模型,也可认为患者量身定制结构杂乱的手术支架等。经过计算机断层扫描(CT)或许核磁共振(MRI)等医学成像技能对患者骨残缺部位进行扫描得到所需求的支架模型,随后运用三维打印机进行打印成型。这是传统的成型技能难以到达的。近年来,三维打印技能在医用范畴内取得了广泛运用,包括颅面移植、冠齿修正、假体器材、医疗设备、外科手术模型、器官打印、药物传输模型、骨安排工程支架方面的运用等[1]。三维打印技能因为其可量身定制性,结构和孔隙可控性以及可复合多种资料等特性受到了研讨人员的广泛重视。这一趋势也为许多具有突破性的医治计划及设备的创造供给了创意。

  接下来咱们会具体介绍骨安排工程范畴内现在可用于三维打印的生物资料,包括它们各自的优缺点以及打印规范。一起因为不同的打印机可以打印的生物资料不尽相同,所以咱们也对三维打印机的品种及成型原理进行了扼要概述。咱们期望该篇总述可以鼓舞更多的科研团队创造新的生物资料,终究使得三维打印技能在骨安排工程范畴取得更大开展。

  生物资料能否被打印这与所运用的三维打印机器有很大联系。不同的打印机对资料的要求不尽相同。在生物医学范畴,首要运用的打印机分为四品种型:光固化立体印刷技能、熔融堆积打印技能、挑选性激光烧结技能、直接浆料揉捏技能。

  熔融堆积以及直接浆料揉捏技能,是两种常用的制备骨安排工程支架的办法。直接打印的浆料有些是与水或许低沸点溶剂(二氯甲烷(DCM)、二甲亚砜(DMSO)混融的聚合物溶液,有些是在挤出后能快速蒸发的聚合物溶液,或许一些水凝胶可以在挤出后仍然保持本来的结构。经过三维打印成型的水凝胶在挤出后可以经过触变行为、温度感应或许交联等办法保持形状。关于熔融堆积和直接打印来说,分辨率可到达在XY平面喷嘴尺度25微米,层厚200-500微米[2]。通常状况下这两种办法在打印长的没有支撑的或许有尖利杰出部分的模型时有问题。挤出的细丝没有满意的强度来当即支撑出本身,所以在没有支撑的部分会呈现松懈或许彻底坍毁的状况。为了处理这一问题,有时在打印的进程中也增加填充资料,在打印完结之后用溶剂溶掉或许高温煅烧掉。

  粒子熔化的三维打印技能在工业原型出产中现已取得了广泛运用,包括挑选性的激光烧结堆积技能以及粒子粘连技能,它们不仅能打印聚合物、陶瓷、金属及其复合资料,还能赋予其共同或杂乱的结构。挑选性激光烧结技能运用有特定方向的激光使聚合物或许金属粒子到达其熔点以上温度,然后使粒子熔化在一起。激光束会依据电脑模型分层处理,从顶部开端使粒子熔化成型,并不断重复此进程到达终究的效果[3]。挑选性激光技能成型较慢、本钱较高,而且需求运用许多资料,可是其可以在单一机床上成型多种资料的才能使其在许多制作范畴中仍然占有用武之地。粒子粘结技能也被称作非方向性的激光烧结技能,其首要原理与挑选性激光烧结技能相似。可是与激光使粒子熔化不同,粒子粘结技能运用液态的粘结剂溶液使粒子粘结,然后经过高温煅烧得到三维固体。挑选性的激光烧结技能以及粒子粘连技能现已在矫形或许口腔外科等硬安排工程范畴得到运用。

  立体平板印刷技能是将紫外光或许激光穿过可以光致聚合的液态聚合物,使其构成单一的坚固的聚合物簿膜。在聚合后,基板下降到溶液中,这样新的树脂可以在打印的外表上流过,在上方聚合。在所有打印技能中,立体平板印刷具有最高的分辨率,传统的立体平板印刷分辨率到达25微米,而微米级的立体平板印刷以及高准确的立体平板印刷技能分辨率到达了单微米等级[4]。可是因为立体平板印刷因为其只能在紫外光下交联、延伸的后成型特性、缺少适宜的力学功用、树脂在终究简略被阻塞,以及最重要的缺少相关可用于立体平板印刷技能的生物相容性及生物降解性的资料,使得其在医学范畴缺少开展空间。但近年来因为一些天然的或组成的可交联的生物资料的发现,给立体平板印刷在安排工程范畴中的运用供给了很大时机[5]。

  在曩昔的十几年中,三维打印技能得到了敏捷的开展,这也让其在许多新范畴中得到运用,更是招引了医疗设备以及安排工程范畴的目光。因为三维打印可以以短时间、低本钱为患者量身定制特定的医疗产品,这也使得三维打印技能在未来的个人医疗年代有极大的开展远景。现在,现已有许多生物资料经过三维打印的办法制备骨安排工程支架或许其他一些医疗产品等。在本环节中,咱们将针对不同的打印技能需求的资料功用进行全体概述,并要点介绍现在现已运用过的生物资料及其优缺点。

  生物医用活性陶瓷可以模仿天然骨的矿藏相、结构以及机械功用,是抱负的仿生骨修正资料。现在运用3D打印机直接打印陶瓷资料有很大难度,因为液态的陶瓷资料数量很少,而且其熔点远在熔融堆积打印办法所能接受的规模之外。别的,因为陶瓷资料缺少光敏特性,因而不适用于光固化立体印刷技能。运用挑选性激光烧结打印体系也很难打印出高密度又多孔的结构。直接揉捏式的三维打印技能是现在打印陶瓷资料最有远景的办法,陶瓷粉体必须有适宜的颗粒粒径(通常状况下10-150微米),以及适宜的粘结溶液,使其易于打印成型[7]。

  羟基磷灰石粉末被广泛运用于三维打印中,这和其矿藏相中磷酸钙的许多存在有关。经过聚丙稀溶液一层一层溅射到HA粉末上,随后进行烧结完结固化进程,这样咱们就得到了羟基磷灰石的联接体。经过烧结,其抗压强度(0.5-12Mpa)可到达人体松质骨的最低要求。将其移植到小鼠模型中,8周后支架边际开端有新骨生成,内部也有类骨质以及血管长入。但尽管人工骨支架功用优异,但间隔临床运用规范仍然相差甚远[8]。生物玻璃是内部分子呈无规则摆放状况的硅酸盐的聚集体,资猜中的组分可以同生物体内的组分相互交流或许反响,终究构成与生物体本身相容的物质。研讨者经过细胞和动物试验对生物活性玻璃进行了一些列研讨,发现生物玻璃具有优胜的自降解功用,其离子产品可以增强成骨细胞的增殖分解和激活成骨基因的表达。为了有用医治肿瘤相关的骨残缺病症,Lu等[9]首要制备了磁性纳米粒子改性的介孔生物玻璃,并将其与壳聚糖混合,制备得到多孔复合支架。该复合支架具有杰出的骨再生和光热医治功用,在肿瘤相关骨残缺的医治中有着巨大的运用价值。

  医用高分子打印资料具有十分优异的加工功用,可适用于多种打印形式,而且具有杰出的生物相容性和降解性,使得其成为三维打印生物资猜中的主力军。不同的打印技能需求设定不同的资料打印参数。比方熔融堆积打印所运用的是热塑性的高分子资料,只需将原资料拉成丝状即可打印,但其直径通常在1.75mm左右,而且要具有很快的固溶改变功用,以确保在挤出前敏捷熔化,挤出后能敏捷冷却。光固化立体印刷打印技能需求浆料呈液体状况,且具有光敏特性。

  现在最受研讨者喜爱也是被运用最多的三维打印高分子资料是可降解的脂肪族聚酯类资料,如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)等。聚己内酯是一种半晶型高聚物,从前一度被扔掉,直到安排工程和三维打印的鼓起,PCL也再度走上历史舞台。聚己内酯在被加热时有优异的流变功用及粘弹性,这使得其成为以熔融堆积为原理的打印机最首要运用的资料之一。聚己内酯在体内可以安稳存在长达六个月,随后在逐渐降解,且副产品对人体无毒无害。聚乳酸是一种线型热塑性脂肪族聚酯,具有杰出的生物相容性和生物降解性。但因为聚乳酸的降解是由酯键水解完成的,一起因为乳酸的开释导致了周围体液环境中PH值的下降。这些酸性副产品易引发安排炎症及细胞逝世。为了改进这一问题,研讨者们将聚乳酸与生物陶瓷复合,来制备复合支架,以进步其生物呼应性以及阻止酸性环境的构成。Ion等[11]使用3D打印技能制备了一种新式的磷灰石-硅灰石/聚乳酸(AW/PLA)复合结构,该复合结构与皮质骨和松质骨的性质相匹配。体外细胞试验的成果标明, AW/PLA复合支架可以有用促进大鼠骨髓基充质干细胞的增殖和成骨分解。在大鼠颅骨残缺模型中,复合支架表现出杰出的骨整合与促进新骨构成的才能。

  除PLA及PCL外,聚丙烯(PPF)是光固化成型中被研讨最深化的可以生物降解且可以光致交联的聚合物资料之一。通常状况下打印的浆料要与富马酸二乙酯DEF溶剂混合,一起也要参加光引发剂。溶液的粘度和PPF与DEF的比值对打印进程以及支架的力学功用有很大的影响。聚醚醚酮(PEEK)因为其熔点在350℃,所以只能经过挑选性激光烧结打印技能来成型。但熔点高也赋予了PEEK 抗热性,使其可以在高温蒸汽灭菌时仍然保持安稳。可是作为生物资料来讲,PPEK缺少对安排工程有利的骨整合性,不能与天然骨很好地结合,所以简略引起一些排挤反响,而且价格偏贵[12]。

  水凝胶是水溶性高分子经过化学交联或物理交联构成的聚合物,具有三维交联网络结构,一起本身也包容了许多的水。水凝胶具有可调理的强度、降解性、可功用化润饰等功用,而且可作为一种软性资料然后仿生细胞外基质的微环境,这使得水凝胶在医疗范畴具有宽广的运用远景,可用来制备二维或三维的安排工程支架以及药物的可控开释等。常用的三维打印的水凝胶浆料首要分为三类:一类是由天然聚合物制备的,比方藻朊酸盐、琼脂、明胶、纤维素、胶原蛋白、丝素蛋白、透明质酸等;一类是由组成的聚合物制备的,比方聚丙烯酰胺、聚氨酯、聚乙二醇等;别的一类是由组成聚合物以及天然聚合物构成的复合水凝胶类浆料。

  在水溶性组成聚合物中,医用聚乙烯醇(PVA)在安排工程范畴运用较为广泛。PVA具有杰出的生物相容性,无毒易降解,能在95℃时溶于水,构成凝胶状,且粘度很大。Zhang等[13]制备了孔道相互连通的MBG/PVA复合支架资料,PVA的参加明显加强了资料的耐性。以鼠颅骨脊梁骨残缺为模型的动物试验成果也显示出MBG/PVA支架具有优异的骨诱导活性,能促进骨残缺处新骨生成和血管生成。

  现在,现已有许多试验将细胞与3D打印的生物支架共培育,试验成果也标明细胞可以在多种三维支架上存活,而且比一般二维培育的效果要好。但这仅仅是细胞与资料的二维效果,并没有将细胞直接置于打印体系中。将细胞直接与浆料混合进行打印作为一个簇新的思路也引起了研讨者们的广泛重视。天然水凝胶具有杰出的细胞相容性。其性质组成与细胞外基质相相似,外表粘附蛋白质和细胞的才能弱,简直不影响细胞的代谢进程。可以包裹细胞,运送营养和排泄代谢物。Andrea等[14]测试了不同份额构成的I型胶原蛋白和透明质酸的生物墨水配方,确认了一个最佳配方,在支撑生物活性的一起答应生物打印,而且支撑原生细胞-基质的相互效果。他们将该配方运用于包括人类原代肝细胞和肝星状细胞的3D肝安排构建中,并测试了对乙酰氨基酚(一种常见的肝脏毒物)的效果。研讨成果标明,甲基丙烯酸甲酯型胶原蛋白和硫醇型透明质酸的结合产生了一种简略的、可印刷的生物墨水,这种生物墨水可以调理间质细胞的成长,而且对药物医治有恰当的反响。

  三维打印技能有很大的运用远景,可是成为生物医用范畴的主力成员还有许多问题需求处理。其间一个问题在于三维打印机本身才能的局限性,尽管其打印速度及打印精度现已有了很大的进步,可是在许多景象下仍然不能到达最佳水平。别的一个首要问题在于可挑选的生物资料的局限性。尽管许多可以打印的资料都具有自己的优势,可是用于移植的资料既要满意生理条件的要求,又要与人体有一个杰出的应对反响。通常状况下,抱负的骨科移植资料需求具有如下特性:(1)可打印性,(2)生物相容性,(3)优异的力学功用,(4)杰出的降解性,(5)副产品无毒且可降解,(6)杰出的安排仿生功用。不同品种的打印机对资料的要求也不尽相同,而且这些特性有时候很难悉数满意。例如,在骨安排工程中,一方面需求强度高的支架资料以满意成骨细胞的增加和接受载荷,可是这也导致了支架降解困难的问题。一些强度低的软性资料简略打印而且简略降解,可是却不能运用于承重部位。一般状况下,三维打印的浆料因为其本身的硬度与天然骨挨近被运用于骨骼以及软骨修正范畴。从根本上讲,生物资料的挑选要在其各项功用上进行挑选平衡,以取得抱负的资料。

  聚合物生物浆料现已被广泛地研讨了,尤其是价格低廉的弹性体,如PLA和PCL。这些资料有很好的生物相容性以及机械功用,被广泛地用作基底资料。在未来的研讨中,除了这些还要重视聚合物资料的降解性、脆性以及细胞相容性等等。陶瓷资料,如HA和β-TCP,传统上就被认为是硬安排工程支架的抱负资料,现在也越来越多地被运用到陶瓷和聚合物复合资料的研讨中,陶瓷资料的增加可以进步支架的强度,而且进步复合资料的生物学功用。水凝胶生物浆料的开展和打印体系让咱们越来越挨近打印多功用的、搭载细胞的模型体系中,也给了咱们期望,有朝一日可以完成器官打印。这一进程现已由对超分子水凝胶浆料的研讨就开端了。终究,三维打印技能要想真实地运用于医药范畴,怎么进行大规模出产、怎么操控质量、怎么战胜办理妨碍都是需求处理的问题。尽管前路道阻且长,但三维打印在安排工程和医药范畴终将大放异彩!

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